1904年就读于北京求实学堂，1906年返豫入省体校学习，毕业后回乡教书。1925年8月，党组织在柳林开办平民夜校，周性初任教员。同年冬，加入中国共产党。1926年春，受党组织委派，到广州农民运动讲习所学习。同年10月，任中共柳林支部书记。在他的积极组织和具体指导下，柳林成为信阳县农民运动的中心区，在发展农民协会的基础上，组建了党领导的农民自卫武装，为保卫北伐军后方，做出了重要贡献。1929年周性初任南乡支部书记。为保持同鄂豫皖苏区的联系，县委在他的住处设立交通点，由他具体负责联系事宜。他在自家开了一个油坊和红烟店，籍此接待和护送了许多来信阳巡视、开会、指导工作及往返鄂豫皖苏区的领导干部。其时，苏区遭敌封锁，军用物资奇缺。周性初通过各种关系，冲破层层关卡，从鸡公山、汉口等地购买大量军用物资和药品运往苏区。他还设法收集情报，配合苏区红军，奇袭柳林、李家寨火车站，重创敌军。1932年冬，国民党对鄂豫皖苏区发动返革命“围剿”，在极其困难的条件下，他协助省工委和信阳党组织及时地把部分医药、干部、医生送往苏区，配合苏区军民粉碎了敌人的“围剿”。1934年春，郑位三带人在信南创建游击根据地，并在周性初家建立鄂豫皖省委交通站，周性初任站长。同年9月，由于叛徒出卖，他先后两次被捕。后经党组织多方营救出狱。1936年，周性初以货郎担的身份，为信南山区红军游击队传递情报。同年夏，遭国民党通缉。此时，他肝病恶化，隐蔽在信西白龙潭亲戚家，被敌区长侦知，将其逮捕。11月3日晨，英勇就义，终年53岁。
