在南通航运学校（现为南通航运职业技术学院）就读期间，偶然的一次上海之行，被一个拍广告的导演相中，拍完广告后，导演觉得他形象不错，建议他尝试去考艺术类院校。
考中后成了上海戏剧学院的一名学生。上学期间何明翰就已接了很多广告：现代汽车、芬达、麦当劳、西门子手机、清嘴含片……最多的时候一天拍了8条广告，别人都称他“广告小天王”。
2004年毕业后选择去北京发展。
何明翰写真集
演艺经历何明翰高清生活照
2002年在读大二时，与保剑锋、倪景阳合作出演了校园青春偶像剧《十八岁的天空》，饰演徐天祥，而这也是他的首部影视剧作品。[1]2004年出演叶伟民执导的爱情喜剧片《炮制女朋友》，而这也是他的首部电影作品。
2005年与车晓、涂黎曼合作出演悬疑刑侦剧《红罂粟Ⅱ》；同年出演夏钢执导的家庭情感剧《亲情树》，在剧中饰演罗宁。
2007年主演陈胜利执导的家庭伦理剧《女儿我该怎么爱你》。[2]
2008年搭档习雪主演家庭温情剧《百媚千娇》。[3]
2009年在剧情片《明天》中饰演何一凡；[4]5月与陈浩民、穆婷婷合作出演古装神话喜剧《新济公活佛》；7月出演古装神话剧《天师钟馗》，饰演龙太子龙剑；[5]同年还与陈乔恩、赵丽颖、冯绍峰合作出演了都市情感剧《佳期如梦》，在剧中饰演李鼎。[6]
何明翰艺术照
2010年客串张嘉倪、张丹峰主演的时尚爱情偶像剧《丝丝心动》；随后，主演唐天华执导的青春网络剧《青春日记》，饰演靳家琛。[7]2011年与邱心志、韩庚、田亮合作出演历史题材电影《第一大总统》，饰演马湘；[8]同年与靳东、蒋欣、陈龙合作出演战争情感剧《箭在弦上》，饰演徐锦川。[9]
2012年主演的农村情感剧《生死依托》在央视一套播出，饰演王大伟；[10][11]9月参加广东卫视娱乐互动类节目《挑战名人墙》的录制；同年主演悬疑年代剧《假面》。
2013年与李幼斌、李菁菁、齐溪合作主演家庭伦理剧《爱的保镖》，饰演林一浩，而这也是他与李幼斌的第二次合作；随后，与阿雅、张馨予、刘凡菲合作出演爱情喜剧片《粉红女郎之爱人快跑》。[12]
2014年4月第二次参加广东卫视娱乐互动类节目《挑战名人墙》的录制；[13]同年第三次与李幼斌合作，主演见义勇为题材剧《别让我看见》在央视一套播出，饰演李凯，而这也是首次出演警察形象的角色，该剧收视率在同时段第一。[14]
何明翰艺术写真
2015年与李小璐、贾乃亮合作出演的悬疑励志轻喜剧《煮妇神探》播出，该剧在浙江卫视同时段以及网络点击率第一；[15]8月主演的近代传奇抗战剧《刀光枪影》播出，饰演任非常；[16]10月出演谢律执导的都市时尚爱情剧《定制幸福》；12月与王雷、李小萌、周奇奇合作出演年代抗战爱情剧《爱人同志》，在剧中饰演袁昌；[17]同年出演年代抗战剧《双枪》，饰演向前进。[18]2016年11月主演青春校园题材电影《给19岁的我自己》，在片中饰演王子喻；[19]11月22日与李幼斌、李立群、史兰芽主演的商战情感剧《活法》播出，饰演张深；11月25日与邱心志、唐艺昕主演的古装轻喜剧《上错花轿之三嫁奇缘》播出，在剧中饰演陈继儒；[20][20]同年还主演了年代战争剧《十个连长一个班》，并在剧中饰演曾悦丰。[21]
2017年与徐百卉、李建领衔主演家庭情感剧《我的仨妈俩爸》，饰演石英；[22]2月在年代战争剧《铁血荣耀》中，饰演袁向辰；4月参加江苏综艺频道的娱乐互动节目《荔枝朋友圈》的录制；随后，与闫妮、文章合作出演的年代传奇剧《一步登天》在横店开机；[23]5月主演的都市偶像爱情网剧《总裁误宠替身甜妻》上线，在剧中饰演顾西城。8月与陈伟霆、马思纯联袂主演的都市刑侦剧《橙红年代》开机，在剧中饰演韩进。
2018年4月与陈晓、景甜合作主演都市公路悬疑爱情剧《一场遇见爱情的旅行》，在剧中饰演楚之翰；[24]8月与苗圃合作出演年代悬疑剧《冬蛾》，在剧中饰演韩立冬。[25]
2020年参演民国浓情霸宠剧《良辰好景知几何》。[33]4月领衔主演的年代反特题材大剧《破局1950》登陆广西卫视。[27]4月7日，出演的电视剧《清平乐》播出[50]。6月3日主演的悬疑动作喜剧《锦鼠御猫之九幽血狼》在横店影视电影城举行开机仪式。9月17日主演的电影《最美逆行者》上映。[38]9月26日参演的电影《出发！第一书记》全国公映。[36]12月26日主演的脱贫攻坚题材电视剧《金色索玛花》正式收官。[41]
2021年1月5日参演的电视剧《大农商》杀青。[40]2021年3月20日，参演电影《黑暗森林》云南开机。[42]4月17日，主演的电视连续剧《老兵荣耀》开机仪式在济南市长清区举行。[43]同年参演电视连续剧《红果果金担担》。[44]6月6日，参演的电影《锦鼠御猫之九幽血狼》在腾讯视频全网独播。[45]同年参演的电视剧《凭栏一片风云起》在横店正式开机。[46]9月23日，参演的轻科幻爱情喜剧《我的奇妙室友》开播。[47]11月4日，主演的电影《狄仁杰之恢诡赤目》在爱奇艺独家播出。[37][49]
2022年，参演《宋慈韶华录》。[48]3月18日，参演的长篇重大现实题材电视剧《大运之河》，在浙江湖州开机拍摄。[51]4月16日，参演的电视剧《祝卿好》在中国大陆首播。[52]4月30日，参演的电视剧《良辰好景知几何》在中国大陆播出。[54]5月1日，参演的电视剧《明天会更好》在芒果TV播出。[53]5月19日，参演的电视剧《凭栏一片风云起?》在中国大陆首播。[55]8月1日，参演的电视剧《运河边的人们》在中国大陆首播。[58]9月16日，据豆瓣官方消息，参演的电视剧《明媒善娶》将于9月在中国大陆首播。[56]10月20日，据豆瓣官方消息，电视剧《薄冰》演职人员中，何明翰在列。[57]
社会活动公益活动何明翰个人照
2011年9月12日参加“天使的微笑”孤儿慈善摄影展公益活动，并呼吁大家帮助残障儿童和孤儿。[30]2014年3月17日在北京鸟巢旅游汇参加“寻找最美儿童-天使在行动”全球公益选拔活动。
人物评价何明翰不仅拥有俊朗阳光的外形，而且他对自身的要求也很高，在电视剧《潜行者》和抗战剧《双枪》中有很多动作戏，他都很少用替身，为了拍摄的严谨，他选择亲自上阵，因此他扎实的演技和认真的表演态度受到了导演和制片方的好评。（腾讯娱乐评）
何明翰出演过众多影视剧作品。他在电视剧《定制幸福》中饰演海归的富二代苏翰，何明翰仔细的揣摩角色，把剧中角色的一举一动演绎得灵活灵现。[32]另外，他在电视剧《生死依托》中饰演的律师王大伟，他将人物内心的矛盾与挣扎表现的准确到位，因此他的演技还获得了观众的肯定。[11]（网易娱乐、新浪娱乐评）[11]
参演作品参演电视剧58部全部橙红年代饰 韩进一场遇见爱情的旅行饰 楚之翰活佛济公煮妇神探破局1950我的仨妈俩爸饰 石英